Kayseri Lisesi, Türkiye'nin siyasi tarihinde önemli isimlerin eğitim gördüğü bir okul olarak bilinir. 1945 yılında mezun olan 8. Cumhurbaşkanı Turgut Özal ve 1968 yılında bitirdiği 11. Cumhurbaşkanı Abdullah Gül, bu okulun en tanınmış mezunlarıdır.
Okulun diğer tanınmış mezunları arasında eski Genelkurmay Başkanı ve Millî Savunma Bakanı Hulusi Akar, eski Enerji ve Tabii Kaynaklar Bakanı Taner Yıldız, eski İçişleri Bakanı Sabahattin Çakmakoğlu, Korkut Özal, Mehmet Yazar ve Sadettin Bilgiç yer alır. Kayseri Lisesi'nin mezunları arasında farklı dönemlerde bakanlık görevlerinde bulunan isimler de bulunur.
Kayseri Lisesi'nin tarihindeki en dikkat çekici olaylardan biri, Millî Mücadele döneminde yaşandı. Sakarya Meydan Muharebesi sırasında okulun son sınıf öğrencileri cepheye katılmak üzere okuldan ayrıldı. Bu nedenle 1920‑1921 eğitim öğretim yılında mezun verilemedi.
Okul, yalnızca yetiştirdiği isimlerle değil, Millî Mücadele döneminde yaşadığı fedakârlıkla da anılmaktadır. Kayseri Lisesi, Türkiye'nin devlet yönetiminde önemli görevler üstlenen birçok ismin eğitim hayatında yer almıştır.
